2024年4月5日，在国内前往美国圣地亚哥的飞机上，一个中国Biotech的CEO发现，座位前后几乎都是中国创新药企的C-level高管。他们此行是去参加美国癌症研究协会（AACR）——世界上规模最大的癌症研究会议之一。此次参会人数超过22000人，比疫情前还热闹。虽然JPM大会，ASCO等制药界的盛会在疫情后都人员爆满，但在同类会议中，AACR收费最高——门票700-2100美元。22000人砸真金白银参会的架势，不仅体现出今年AACR的含金量，也呈现出了强劲的行业信号。“以前AACR以基础研究为主，随着越来越多药厂的研究者发布临床进展，AACR俨然拓展成为一个综合性大会，汇聚流行病学、基础研究、临床研究等新药开发全链条各个领域的前沿研究成果。”康方生物医学总监姚志芳介绍。而且，另一位创新药CEO表示，“临床为王”的倾向越来越明显。中国创新药企高管们此次几乎“全体去赶集”，不只为了了解行业最新趋势，更为了将自己的研究成果带出国门，寻找潜在的项目合作方。一位参会的创始人笑谈，当年大环境好的时候，投资人坚持不让他们卖项目，“现在希望把项目都卖出去”。一句话道尽了Biotech的“辛酸”，他们在创新药寒冬中融资艰难、上市无望，不得不通过BD获得生存发展需要的现金流。换一个视角也不见得很糟糕。能够集体在AACR刷壁报，说明中国创新药经历过繁荣期和泡沫期之后，已经有成果可以参与全球生物制药的交流市场。例如MNC疯狂扫货的ADC，已被来自中国的Biotech们垄断。在这场看似被迫的集体远行中，中国创新药企正式进入欧美生物制药界早已熟悉的游戏。“参加AACR这一级别的大会，一直是欧美biotech的惯例。过去中国药企来钱容易，既然能够依赖国内的投资生存，在国际上表现的动力就没这么大。现在愿意出来参会的中国药企越来越多，重视程度也在加深，基本是C-level乃至一把手代表公司出席，越来越合乎国际主流的biotech的打法。”一位曾在国际大药企工作，随后参与创业的中国Biotech的高管表示。他在现场遇见了荣昌生物CEO房健民和宜联生物CEO薛彤彤。除了展示研究成果和发表临床数据的Biotech们，参展的中国面孔很多来自准备出海的CRO、CDMO企业，他们在展台上摆放着熊猫玩偶，拨浪鼓之类的“文化名片”，似乎并不在意美国生物安全法案带来的阴云。事实上，欧美客户来交流时，关注的还是企业能够提供的服务的性价比。

多位参会人员表示，今年AACR在科研上没有什么太新的方向。但作为制药工具的AI，却出尽风头。AACR开幕前，AACR大会主席Philip D. Greenberg教授预告了今年的热门话题——数据科学、人工智能和科技。勤浩医药首席科学官李杰回忆，AI、ML、Slush用于药物发现的研究在往届AACR大会上也有展示，过去没有被当回事，今年火的不得了。开幕全体会议(Plenary Session)的4个演讲中有2个与AI相关。其中一个演讲讨论的是AI如何从常规的病理切片中提取生物标志物。另一个演讲来自美国基因泰克公司Aviv Regev博士，她在介绍细胞图谱时，也提到了AI在其中的应用。药企的壁报也随处可见AI的身影。李杰以勤浩医药在研的KIF18A抑制剂为例，KIF18A在染色体不稳定的肿瘤细胞增殖过程中发挥关键作用，破坏这种蛋白质的作用可能会中断细胞分裂的过程。“KIF18A显然和癌症是有一定关联的。但关联到底是什么？谁也不知道。安进是最早研发KIF18A抑制剂的，三年时间没有得到结论。后来Volastra Therapeutics买走了安进的KIF18A抑制剂，与两家AI公司合作，研究KIF18A靶点对哪个瘤种能有效果。但一时半会还看不到成果。”AI在制药领域的发展仍然任重道远，主要挑战在于药物研发过程中大量数据并不公开。这种数据的缺乏限制了对AI系统进行有效训练的可能性，进而影响了其在该领域的应用和进步。以化药为例，每一个成功的分子结构背后，往往有数以百计、千计甚至更多的失败结构。这些宝贵的数据通常作为企业机密，被锁在药企的内部数据库中，并不对外公开。在没有充足数据支持的情况下，AI难以通过类比推广来识别和创造新的分子结构。因此，AI目前在很多情况下仅能够重新组合和排列已经发现的结构，加速试错过程，这虽能在一定程度上加快研发进程，但仍然需要人类的深度参与和干预。睿智医药生物药研发部资深总监刘虎补充说，目前AI更有可能先广泛应用到小分子领域，利用AI算法提高计算效率和筛选量级，加速小分子的发现。AI在大分子药物领域的应用还是非常难的，因为没有足够的蛋白结构数据，加上抗体本身多样性和可变性大，AI的分子模拟很难做到准确。在某种程度上，当人们开始寄托过大的希望于AI时，说明创新已经陷入瓶颈。

睿智医药药理药效部副总裁尹寅飞感觉今年国内biotech比往年活跃，“以前大家更多时候在听演讲，看壁报学习新东西，但今年可以明显感受到他们展现出了更加积极的交流态度，特别是在授权合作和投资领域表现出了浓厚的兴趣。”中国药企对BD的心态越来越开放。一家国内龙头药企也在转变策略，把中国区的权益抓在自己手里，而管线的海外权益能卖则卖。但是机遇不是来者有份。与其说AACR大会创造了企业间BD的机会，不如说让药厂能够展示自己的管线和能力，对于得到认可的药厂来说，BD是自然而然发生的。想到得到认可关键还是看公司的产品。产品不过硬，参加再多会议也是徒劳。对于以研发平台为主要卖点的企业来说，向潜在买方秀肌肉的意义更大，所以壁报多多益善。但一些没有临床疗效数据，只有少量临床前数据的壁报依然存在争议。和去年一样，ADC依然是中国药企优先力推的选择。科伦博泰的TROP2 ADC药物SKB264用于经治晚期胃癌的二期临床最新数据，以口头报告形式展示。大多数ADC以壁报形式进行报告，恒瑞医药、多禧生物、百奥赛图、启德医药四家公司的ADC壁报超过5个。从靶点来看，HER2、TROP2、EGFR依然热度最高。去年还比较稀罕的双抗ADC，今年已经很常见了。去年年底，百利天恒处于临床阶段的EGFR/HER3双特异性抗体药物偶联物（ADC）授权给百时美施贵宝/BMS，首付款高达8亿美元。双抗ADC的火热或许受此鼓励。除了之前就做过双抗ADC壁报的百奥赛图、思道医药，还有许多双抗ADC来自之前在双抗布局的药企。普米斯以壁报形式发布了EGFR x HER3 双抗ADC的临床进展。康宁杰瑞今年唯一入选壁报的是HER2 ADC药物JSKN003，此次公布其在澳大利亚治疗HER2表达晚期实体瘤的I期临床研究数据。信达生物的单抗ADC——Claudin-18.2 ADC，和两个双抗ADC——B7-H3/EGFR 双抗ADC 和B7-H3/EGFR 双抗ADC，都入选了2024 AACR 突破性研究。总的来说，ADC药物依然会保持热度，ADC的布局者们在从横向纵向拓宽ADC的治疗领域，新管线层出不穷。但ADC的热度相对于去年略有降低，大量ADC管线进入临床II/III期，需要投入更多资金，大家开始更加审慎地看待ADC。一位常驻海外的研发人员认为，“站在中国药企的角度，ADC无疑是最重量级的赛道，因为确实有很多ADC药物被授权出海。但是ADC在全球肿瘤治疗领域的地位，可能被我们高估了。举个例子，去年辉瑞收购seagen时，股价只有1.19%的增长。”除了ADC，PD-(L)1的布局者也在挖掘更多可能性。药研网统计，AACR会议期间，至少有13家中国Biotech公司带来了PD-(L)1相关成果展示，其中4款单/双抗产品已上市，4款PD-(L)1在研单抗、双/三抗组合产品，5款处于临床前PD-(L)1双抗、ADC产品。其中，康方生物AK104（PD-1/CTLA-4双抗）联合奥沙利铂和卡培他滨一线治疗的疗效一线治疗晚期胃癌Ⅲ期临床研究（COMPASSION-15），作为AACR官方新闻发布会的4个发布主题研究之一，以口头报告形式发布。COMPASSION-15研究的看点在于，AK104对PD-L1 CPS＜5（PD-L1 低表达）和 PD-L1 CPS＜1（PD-L1 阴性）人群，都展现了统计学意义上的显著获益。过去PD-(L)1单抗主要对PD-(L)1高表达人群有效，但PD-(L)1低表达和阴性人群数量高于高表达人群数量，这也是企业能够围绕PD-(L)1继续研发的空间。小分子方面，KRAS G12D是中国药企报告中最热门的靶点。其实过去一年KRAS G12C挫折较多，FDA拒绝完全批准安进研发的全球首款KRAS G12C抑制剂；第二款获FDA批准上市的KRAS G12C药物在欧盟的上市申请却被EMA建议拒绝。如今向KRAS G12D的冲锋充满悬念。另外一个很明显的趋势是，继PARP之后，WRN、USP1、Polθ、KIF18A等合成致死靶点的升温，成为新兴热门赛道。

达冕生物创始人沈东在强生工作时就常来参加AACR大会，那个时候强生会派出100多号人参会，他们分别在自己负责的领域中寻找机会，包括同行在做什么，了解谁是同赛道里最有希望的。2017年ASCO大会上，传奇公布西达基奥仑赛治疗MM达到100%总缓解率的早期数据时，强生肿瘤部门的人就在台下记笔记。听罢，他一个电话联系到董事长，强生总部随即内部讨论。后来强生邀请传奇团队到公司总部详谈，强生肿瘤部门也赴南京尽调，促成了最后的合作。离开强生创业的沈东，这次以研究者身份来到AACR，以壁报形式展示自主研发mRNA编码的治疗性抗体，美国认证协会(ACI)新上任的主任还前来点赞。李杰在大会第一天约见了三家外企。“跨国大药厂会单独租一间房，专门用来谈合作。和中型药企的交流一般在大会的交流区进行，像一些比较小型的药企就在壁报展台区直接聊一聊。”而无论对方代表什么规模的公司，交流的内容基本都差不多，无外乎药的安全性和有效性。CXO这边也在积极表现。刘虎提交的壁报展示了两个抗体发现案例，针对的都是有挑战性的靶点，以此证明公司在抗体领域的发现能力和平台能力，吸引一些寻找临床早期管线的biotech来沟通交流。相比壁报，做口头报告的药企能得到AACR大会上最高级别的曝光。口头报告在可容纳几千人的主会场进行，主办方会给研究者大约15分钟时间做presentation，加上专家点评和Q&A环节，整体将近半个小时。康方生物的口头报告在专家点评环节得到了肯定。除了关注口头报告披露的具体数据，在提问环节，来自全球的医学专家向主要研究者北京大学肿瘤医院季加孚教授进一步了解研究对象的基线状态、化疗方案选择、亚组数据细节等。“这次交流给我们带来很多启发，了解到来自不同国家专家的关注点。”而每年固定出席AACR大会的MNC们，已经非常熟悉这一场场“猎物出没”的地方，已在过山车般的周期中穿行的中国Biotech们，也开始真正深入世界制药界的逻辑中。